Циклодекстрины (ЦД) были открыты Велье в 1891 году. Прошло более века с момента открытия циклодекстринов, которые превратились в важнейший предмет супрамолекулярной химии, вобравший в себя мудрость и труд многих ученых и технологов. Вильерс первым выделил из 1 кг крахмального гидролизата Bacillus amylobacter (Bacillus) 3 г вещества, которое можно было перекристаллизовать из воды, определив его состав как (C 6 H 10 O 5)2*3H 2 O, что называлась -древесная мука.
Циклодекстрин (далее ЦД) представляет собой белый кристаллический порошок с нетоксичными, безвредными, водорастворимыми, пористыми и стабильными характеристиками, который представляет собой циклический олигосахарид со сложной полой структурой, состоящей из множества молекул глюкозы, соединенных в головке. и хвост. Молекулярная структура циклодекстрина представляет собой тип циклической полости, из-за его особой структуры, внешних гидрофильных и внутренних гидрофобных свойств его часто используют для образования включений или модификаторов для улучшения физических и химических свойств внедренного материала. Циклодекстрины, содержащие 6, 7 и 8 единиц глюкозы, а именно α-ЦД, β-ЦД и γ-ЦД, обычно используются в практических целях, как показано на рис. 1. Циклодекстрины широко используются в области стабилизации пищевых ароматизаторов и ароматизаторы, защита светочувствительных компонентов, фармацевтические наполнители и агенты направленного действия, а также удержание ароматизаторов в повседневных химикатах. Среди распространенных циклодекстринов β-ЦД, по сравнению с α-ЦД и γ-ЦД, широко используется в различных областях благодаря умеренному размеру структуры полостей, отработанной технологии производства и самой низкой стоимости.
Бетадекс сульфобутиловый эфир натрия(SBE-β-CD) представляет собой ионизированное производное β-циклодекстрина (β-ЦД), которое было успешно разработано Cydex в 1990-х годах, и является продуктом реакции замещения между β-ЦД и 1,4-бутансульфонолактоном. Реакция замещения может происходить по 2,3,6-углеродной гидроксильной группе глюкозного звена β-ЦД. SBE-β-CD обладает такими преимуществами, как хорошая растворимость в воде, низкая нефротоксичность, небольшой гемолиз и т. д., это фармацевтический наполнитель с отличными характеристиками и прошел одобрение FDA США для использования в качестве наполнителя для инъекций.
1. Как приготовить комплексы включения между АФИ/лекарственными средствами/НМЭ/НЦЭ и циклодекстринами?
Комплексы включения, содержащие циклодекстрины, можно получить различными способами, такими как распылительная сушка, сублимационная сушка, замешивание и физическое смешивание. Метод приготовления может быть выбран из ряда предварительных испытаний для определения эффективности включения для данного метода. Чтобы получить комплекс в твердой форме, растворитель необходимо удалить на последнем этапе процесса. Приготовить включение или комплекс в водной среде очень просто с использованием гидроксипропил-β-циклодекстрина (ГПБЦД). Общий принцип включает растворение количественного количества HPBCD, получение водного раствора, добавление активного ингредиента в этот раствор и перемешивание до образования осветленного раствора. В конечном итоге комплекс можно подвергнуть лиофилизации или распылительной сушке.
2. Когда мне следует рассмотреть возможность использования циклодекстринов в моих рецептурах?
① Это может повлиять на биодоступность, если активный ингредиент плохо растворим в воде.
② Когда время, необходимое для достижения эффективной концентрации перорального препарата в крови, слишком велико из-за медленной скорости растворения и/или неполного всасывания.
③ Когда необходимо приготовить водные глазные капли или инъекции, содержащие нерастворимые активные ингредиенты.
④ Когда активный ингредиент нестабильен по физико-химическим свойствам.
⑤ Когда переносимость лекарства плохая из-за неприятного запаха, горького, вяжущего или раздражающего вкуса.
⑥ При необходимости облегчить побочные эффекты (например, раздражение горла, глаз, кожи или желудка).
⑦ Однако, когда активный ингредиент предоставляется в жидкой форме, предпочтительной формой лекарственного средства являются стабилизированные таблетки, порошки, водные спреи и т.п.
3. Образуют ли целевые соединения комплексы с циклодекстринами?
(1) Общие предпосылки образования фармацевтически полезных комплексов включения с целевыми соединениями. Во-первых, важно знать природу целевого соединения, а в случае малых молекул можно учитывать следующие свойства:
① Обычно более 5 атомов (C, O, P, S и N) образуют основу молекулы.
② Обычно в молекуле менее 5 конденсированных колец.
③ Растворимость менее 10 мг/мл в воде.
④ Температура плавления ниже 250°C (в противном случае сцепление между молекулами будет слишком сильным).
⑤ Молекулярная масса от 100 до 400 (чем меньше молекула, тем ниже содержание лекарственного средства в комплексе, большие молекулы не помещаются в полость циклодекстрина)
⑥ На молекуле присутствует электростатический заряд.
(2) Для больших молекул в большинстве случаев не допускается полная инкапсуляция внутри полости циклодекстрина. Однако боковые цепи макромолекул могут содержать подходящие группы (например, ароматические аминокислоты в пептидах), которые могут взаимодействовать и образовывать частичные комплексы с циклодекстринами в водном растворе. Сообщалось, что стабильность водных растворов инсулина или других пептидов, белков, гормонов и ферментов значительно улучшается в присутствии подходящих циклодекстринов. Учитывая вышеуказанные факторы, следующим шагом будет проведение лабораторных испытаний для оценки того, достигают ли циклодекстрины функциональные свойства (например, улучшенная стабильность, улучшенная растворимость).
